Tomó posesión el 7 de noviembre de 1926 con el discurso titulado Problemas etimológicos. Le respondió, en nombre de la corporación, Ramón Menéndez Pidal.

Fue bibliotecario desde 1943 hasta su muerte, vocal adjunto de la Junta de Gobierno (1943-1944) y, por enfermedad de Ramón Menéndez Pidal, director accidental desde el 11 de marzo de 1965 hasta el 5 de diciembre de 1968. Dirigió también el Seminario de Lexicografía de la RAE y colaboró en la redacción de los primeros volúmenes del Diccionario histórico de la lengua española.

Licenciado en Filosofía y Letras por la Universidad de Zaragoza, Vicente García de Diego fue catedrático de diversos institutos de enseñanza media. Su último destino oficial estuvo en el Instituto Cardenal Cisneros de Madrid.

Entre 1944 y 1957 dio clases en la cátedra de Dialectología de la Facultad de Filosofía y Letras de Madrid. Como se indica en el Diccionario biográfico español de la Real Academia Española, García de Diego también «participó entre 1912 y 1941 como profesor en los cursos para extranjeros organizados por la Junta de Ampliación de Estudios bajo la dirección de Ramón Menéndez Pidal».

Su contribución al conocimiento de las etimologías castellanas es, en palabras de Alonso Zamora Vicente en su La Real Academia Española (1999, 2015), «realmente extraordinaria». Era, ante todo, continúa Zamora Vicente, «un gran conocedor de la lengua popular y rural, lo que le sirvió para establecer parentescos etimológicos e incluso fronteras secundarias dentro del entramado vulgar del castellano».

En 1924 fue nombrado presidente de la Junta Directiva de la Asociación de Catedráticos Españoles, en 1930 consejero de Instrucción Pública y, en 1942, director de la Revista de Filología Española. Ese mismo año fundó la sección de Tradiciones Populares en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) —institución de la que fue consejero de honor— y, dos más tarde, la Revista de Dialectología y Tradiciones Populares. Presidió, asimismo, la Sociedad Española de Etnología y Folklore. Entre 1956 y 1958, como representante del Instituto de España, fue designado procurador en Cortes.

Como indica Zamora Vicente, García de Diego «publicó la primera Gramática histórica gallega (1909), y una notable Contribución al Diccionario etimológico español, aparecido en las publicaciones de la Junta para Ampliación de Estudios (Madrid, 1918, anejo de la Revista de Filología Española). También dibujó algunos rasgos del Dialecto aragonés (1918) y dio cuerpo a sus apuntes etimológicos en el voluminoso Diccionario etimológico».

García de Diego se preocupó también por la didáctica de la lengua y la literatura españolas y del latín. Elaboró diversos manuales, antologías y libros de texto de estas materias y publicó ediciones de autores clásicos como el marqués de Santillana, Diego de Saavedra Fajardo, Fernando de Herrera y Juan de Ávila.

Cultivó, asimismo, la poesía. Algunos de sus títulos son De acá y de allá (1968), Sol y sombra (1969), Versos para mí (1973) y Cosas que olvidó el olvido (1975).

Recibió, entre otras distinciones, las Palmas Académicas de Francia, la Placa de la Encomienda de Alfonso X el Sabio, el Premio Raimundo Lulio del CSIC por su Lingüística general española, el Premio Francisco Franco de Letras (1975) y la Medalla de Oro del Trabajo. 

• Homenajes a don Vicente García de Diego, por Julián Marías, Gerardo Diego y Dámaso Alonso. Boletín de la Real Academia Española (BRAE), 1968.